I FARMACI ANTIDEPRESSIVI
Un’antica favola persiana racconta le gesta di tre principi che, per caso o per fortuna, scoprivano sempre nuove cose di cui non erano alla ricerca. I tre principi venivano da Serendip, l’antico nome dell’attuale Sri Lanka, per questo motivo fu chiamata “serendipità” quella particolare capacità di scoprire qualcosa senza cercarla. La storia dell’umanità è costellata di episodi caratterizzati da serendipità, dallo sbarco in America di Cristoforo Colombo (che invece cercava una nuova via per le Indie) alla scoperta dei raggi X (realizzata da Wilhelm Conrad Rötgen mentre studiava i raggi catodici), dalla penicillina (scoperta da Fleming perché non aveva disinfettato bene una coltura batterica) all’invenzione dei post-it (frutto della mancata riuscita di una colla super potente). All’inizio degli anni Cinquanta fu proprio la serendipità a cambiare la storia della psichiatria, in particolare per quanto riguarda i disturbi depressivi. Oggi la depressione viene definita “la malattia del secolo” ma, fino alla prima metà del secolo scorso, c’era un’altra malattia a rubarle la scena, una malattia che faceva milioni di morti ogni anno, la tubercolosi. Nel 1951, fu finalmente trovata una cura efficace per la tubercolosi: si trattava dell’isoniazide, derivata da una molecola che era stata usata addirittura come combustibile dei missili durante la Seconda guerra mondiale. Pochi mesi dopo aver introdotto l’isoniazide, i medici notarono uno strano effetto collaterale del farmaco: i pazienti, già debilitati dai sintomi respiratori della tubercolosi e spesso rinchiusi nei sanatori, iniziarono a sentirsi più attivi, più energici, addirittura più euforici. Ad alcuni psichiatri venne allora l’idea di provare questa terapia sui loro pazienti depressi e videro che la cosa funzionava, per la prima volta c’era un farmaco che poteva ridurre le sofferenze dell’anima e aprire nuove possibilità di vita a quelle persone che non riuscivano a uscire dalla loro disperazione. L’isoniazide agiva inibendo le MAO (monoaminoossidasi), enzimi che degradano i neurotrasmettitori maggiormente coinvolti nella depressione (serotonina, noradrenalina e dopamina), quindi la sua assunzione garantiva un aumento di queste molecole nel cervello. Una volta compreso il fondamentale ruolo dei neurotrasmettitori nello sviluppo della depressione, la strada era tracciata e, di lì a poco, vennero sintetizzati altri farmaci ancora più efficaci e con meno effetti indesiderati. Le molecole più utilizzate fino agli anni Ottanta sono stati i cosiddetti “antidepressivi triciclici” (chiamati così per via della loro struttura chimica formata da tre anelli), che hanno un meccanismo d’azione più sofisticato dell’isionazide. I triciclici inibiscono la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina da parte dello stesso neurone che le ha prodotte, aumentandone così la disponibilità per il neurone successivo. Il risultato finale è quindi un aumento dei neurotrasmettitori nel cervello. Gli antidepressivi triciclici, però, erano responsabili di diversi effetti indesiderati (sonnolenza, ipotensione, stipsi, ritenzione urinaria, secchezza delle fauci). Inoltre, in rari casi, inducevano aritmie cardiache o altri problemi al cuore. Questi lati negativi spinsero i ricercatori a sperimentare altre molecole che potessero uguagliare i triciclici in efficacia, senza dare tutti quegli effetti indesiderati. Finalmente, nel 1987, fu approvato l’utilizzo della fluoxetina, il primo antidepressivo di una nuova generazione, quella degli SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina) che, a parità di efficacia con i triciclici, si dimostrarono molto più tollerabili. Col passare del tempo sono state poi sintetizzate molecole sempre più precise nel loro meccanismo d’azione. Oggi abbiamo a disposizione diverse classi di antidepressivi, oltre ai triciclici e agli SSRI: gli SNRI (inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina e noradrenalina), gli NDRI (inibitori selettivi della ricaptazione di noradrenalina e dopamina), i NaSSA (antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici), i SARI (antagonisti e inibitori della ricaptazione della serotonina) e, ultimi arrivati, gli antidepressivi multimodali (che, oltre a inibire la ricaptazione della serotonina, modulano direttamente più recettori serotoninergici). Tutti questi farmaci, per quanto diversi tra loro, devono la loro efficacia sempre al coinvolgimento dei soliti tre neurotrasmettitori. Va detto che non vi è mai stata un’evidenza netta della superiorità di una classe di antidepressivi rispetto a un’altra, la risposta al farmaco dipende sempre da molti fattori concomitanti. Negli ultimi anni, l’attenzione della psichiatria si sta rivolgendo a una nuova categoria di farmaci che agisce in maniera del tutto diversa: si tratta di molecole che agiscono soprattutto sul sistema glutamatergico, cioè il principale sistema eccitatorio del cervello. Questi farmaci aumentano il rilascio di glutammato nel cervello che, a sua volta, favorisce una rapida riorganizzazione delle reti neurali. In poche parole, sono potenzialmente in grado di favorire una risposta clinica in tempi nettamente più brevi rispetto ai classici antidepressivi, che notoriamente richiedono un tempo medio-lungo per produrre dei benefici. Una di queste molecole, l’esketamina, è già stata approvata nel trattamento della depressione resistente ad altre terapie e il suo utilizzo si sta diffondendo a macchia d’olio. Infine, recenti studi clinici preliminari stanno aprendo un’ulteriore frontiera, quella dell’utilizzo delle sostanze psichedeliche (soprattutto la psilocibina, contenuta nei famosi funghi allucinogeni): allo stato attuale, i risultati appaiono promettenti e la ricerca va avanti, anche se il loro utilizzo non è ancora stato approvato ufficialmente. Si tratta di pratiche terapeutiche utilizzate da millenni in culture indigene dell’America Latina, che oggi si cerca di approfondire e rendere sicure. A dimostrazione che il futuro è sempre scritto anche nel passato, e forse è proprio questo il paradosso della psichiatria: le scoperte più interessanti non arrivano quando sappiamo già cosa cercare ma quando siamo pronti a riconoscerle.
A. Cipriani et al.
Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis.
The Lancet. 2018. 391(10128):1357-1366
Li LJ et al.
Psylocibin for major depressive disorder: a systematic review.
Frontiers in Psychiatry. 2024. 15:1416420